Die Tochter des Versicherungsmaklers Elliott Everett DeGeneres und der Sprachtherapeutin Elizabeth Jane Pfeffer wuchs mit ihrem älteren Bruder Vance bei ihren Eltern in Metairie auf und war bis zu ihrem elften Lebensjahr Mitglied der Religionsgemeinschaft Christian Science. Nach der Scheidung der Eltern zog sie mit ihrer Mutter und deren zweitem Ehemann nach Atlanta (Texas), wo sie ihre Schulbildung 1976 abschloss. Nach einem Semester brach sie ihr anschließendes Studium der Kommunikationswissenschaften an der University of New Orleans ab und verdiente Geld mit verschiedenen Gelegenheitsjobs, unter anderem als Kellnerin und Barkeeper.
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